PRIMOLUT - NOR TABL 20 X 5 MG

ΝΟΡΕΘΙΣΤΕΡΟΝΗ ΟΞΕΙΚΗ (Norethisterone)

Primolut Nor / Schering Hellas

1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ Primolut Nor®

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 δισκίο Primolut Nor® περιέχει mg οξεικής νορεθιστερόνης.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

∆ισκία

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

∆υσλειτουργικές αιµορραγίες (δυσµηνόρροια, προκαταµήνια ενοχλήµατα), δευτεροπαθής αµηνόρροια, ενδοµητρίωση.

4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης

Πριν αρχίσει η χρήση του Primolut Nor® πρέπει να διεξαχθεί µία λεπτοµερής γενική και γυναικολογική εξέταση (συµπεριλαµβανοµένων των µαστών, καθώς και κυτταρολογικού επιχρίσµατος του τραχήλου) και να αποκλεισθεί η κύηση. Σε µακροχρόνια χρήση του Primolut Nor® να διεξάγονται προφυλακτικά σε χρονικά διαστήµατα 6 µηνών εξετάσεις ελέγχου. Tα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, µε τη βοήθεια κάποιου υγρού. Συνιστώνται τα ακόλουθα δοσολογικά σχήµατα:

4.2.1 ∆υσλειτουργικές αιµορραγίες

Με 1 δισκίο Primolut Nor® 5 mg 2 φορές ηµερησίως, επί 10 ηµέρες σταµατά εντός 1-4 ηµερών µία µη οργανικής αιτιολογίας αιµορραγία της µήτρας. Σε µεµονωµένες περιπτώσεις, η αιµορραγία ελαττώνεται τις πρώτες ηµέρες από την αρχή της λήψης και σταµατά ύστερα από 5-7 ηµέρες. Για να είναι επιτυχής η θεραπεία, το Primolut Nor® πρέπει να παίρνεται τακτικά (συνολικά 20 δισκία Primolut Nor® 5 mg) και µετά την παύση της αιµορραγίας. Περίπου 2-4 ηµέρες µετά το τέλος της λήψης εµφανίζεται αιµορραγία εκ διακοπής, η οποία σε ένταση και διάρκεια αντιστοιχεί σε µία φυσιολογική εµµηνορρυσία.

• Ελαφρές αιµορραγίες κατά τη διάρκεια λήψης των δισκίων
Περιστασιακά εµφανίζονται ύστερα από την αρχική διακοπή της αιµορραγίας ελαφρές κηλιδώδεις αιµορραγίες. Στις περιπτώσεις αυτές να µη διακόπτεται η λήψη των δισκίων.

• Μη παύση της αιµορραγίας, βαρειές ενδιάµεσες αιµορραγίες
Εάν παρά την τακτική λήψη των δισκίων η αιµορραγία δεν σταµατά, υπάρχει υποψία οργανικής αιτιολογίας της αιµορραγίας ή ενός εξωγεννητικού παράγοντα (π.χ. πολύποδας, καρκίνωµα του τραχήλου της µήτρας ή του ενδοµητρίου, µύωµα, υπολείµµατα εκτρώσεων, εξωµήτρια κύηση, θροµβοπενία, θροµβασθένεια). Στις περιπτώσεις αυτές απαιτούνται συνήθως άλλα θεραπευτικά µέτρα. Το ίδιο ισχύει για την περίπτωση που µετά την αρχική διακοπή της αιµορραγίας, ακόµη κατά τη διάρκεια της λήψης των δισκίων εµφανίζεται εκ νέου έντονη αιµορραγία.

• Αποφυγή υποτροπών
Για την αποφυγή νέων δυσλειτουργικών αιµορραγιών, συνιστάται η χορήγηση του Primolut Nor® προληπτικά κατά τη διάρκεια των επόµενων τριών κύκλων. Αυτό ισχύει µόνο για περιπτώσεις που η πορεία της βασικής θερµοκρασίας, η οποία µετράται καθηµερινά, υποδηλώνει έναν µονοφασικό κύκλο, ο οποίος χαρακτηρίζεται από ατρησία του ωοθηλακίου και τις αντίστοιχες συνέπειες. Η δοσολογία είναι 1 δισκίο Primolut Nor® 5 mg 2 φορές ηµερησίως από την 19η έως την 26η ηµέρα του κύκλου (1η ηµέρα του κύκλου = 1η ηµέρα της αιµορραγίας). Η αιµορραγία εκ διακοπής εµφανίζεται λίγες ηµέρες µετά τη λήψη του τελευταίου δισκίου.

4.2.2. ∆ευτεροπαθής αµηνόρροια

Στην περίπτωση της δευτεροπαθούς αµηνόρροιας να διεξάγεται ορµονοθεραπεία το νωρίτερο 8 εβδοµάδες µετά την τελευταία καταµήνιο αιµορραγία. Για να επιτευχθεί καταµήνια αιµορραγία, πρέπει να χρησιµοποιείται πριν από τη χορήγηση του Primolut Nor® ένα οιστρογόνο. Το Primolut Nor® µπορεί να χορηγηθεί σαν µονοθεραπεία στην περίπτωση που υπάρχουν ενδογενή οιστρογόνα. Ωστόσο, πριν αρχίσει η θεραπεία πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι δεν υπάρχει όγκος της υπόφυσης που παράγει προλακτίνη, διότι σύµφωνα µε τα σηµερινά δεδοµένα της επιστήµης δεν είναι δυνατόν να αποκλειστεί ότι µακροαδενώµατα µεγαλώνουν όταν βρίσκονται για µακρύτερο χρονικό διάστηµα υπό την επίδραση υψηλότερων δόσεων οιστρογόνων.

Προσοχή: Το Primolut Nor® σε συνδυασµό µε οιστρογόνα για τη θεραπεία της δευτεροπαθούς αµηνόρροιας δεν είναι αντισυλληπτικό. Για την αποφυγή της σύλληψης να χρησιµοποιούνται µη ορµονικές µέθοδοι (µε εξαίρεση την ηµερολογιακή και τη θερµοµετρική µέθοδο). Εάν µε το θεραπευτικό σχήµα δεν εµφανιστούν αιµορραγίες εκ διακοπής σε τακτικά διαστήµατα 28 περίπου ηµερών, πρέπει παρά τα προφυλακτικά µέτρα, να ληφθεί υπόψη ενδεχόµενη κύηση. Στις περιπτώσεις αυτές να µη συνεχίζεται περαιτέρω θεραπεία µέχρι τη διαφοροδιαγνωστική διευκρίνιση.

4.2.3 Προκαταµήνια ενοχλήµατα

Συµπτώµατα που εµφανίζονται κατά το προκαταµήνιο χρονικό διάστηµα, όπως πονοκέφαλοι, ψυχολογικές διαταραχές, κατακράτηση νερού, µαστοδυνία θεραπεύονται ή µειώνονται µε 1 δισκίο Primolut Nor® 5 mg 1 έως 2 φορές την ηµέρα από την 19η-26η ηµέρα του κύκλου. Για την ένδειξη αυτή ισχύουν οι υποδείξεις για «προσοχή», όπως και για την ένδειξη « δευτεροπαθής αµηνόρροια».

4.2.4. Ενδοµητρίωση

Εναρξη της θεραπείας την 5η ηµέρα του κύκλου µε 1 δισκίο Primolut Nor® 5 mg 2 φορές ηµερησίως. Εάν εµφανιστούν κηλιδώδεις αιµορραγίες, αυξάνεται η δόση σε 2 δισκία Primolut Nor® 5 mg 2 φορές ηµερησίως. Οταν σταµατήσει η αιµορραγία, ακολουθείται η αρχική δοσολογία. ∆ιάρκεια της θεραπείας 4-6 µήνες. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν εµφανίζονται ωορρηξία και εµµηνορυσία. Με το τέλος της ορµονικής θεραπείας εµφανίζεται αιµορραγία εκ διακοπής.

4.3 Αντενδείξεις

Αγνώστου αιτιολογίας κολπική αιµορραγία. Αρτηριακή υπέρταση. Ηπατική ανεπάρκεια, σύνδροµο Dubin-Johnson, σύνδροµο Rotor, ίκτερος ή παρατεταµένος κνησµός σε προηγούµενη κύηση, έρπης κυήσεως στο αναµνηστικό. Πρώτο τετράµηνο της κυήσεως (βλ. Κύηση – γαλουχία 4.6). Ως διαγνωστική δοκιµασία για τυχόν ύπαρξη κυήσεως. Παλίνδροµη έκτρωση. Καρκίνος του µαστού ή των γεννητικών οργάνων εκτός εάν αποτελούν µέρος της θεραπευτικής αγωγής. Θροµβοφλεβίτιδα, παρούσες ή προηγηθείσες θροµβοεµβολικές καταστάσεις. Γνωστή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Πριν την έναρξη της αγωγής πρέπει να γίνεται ενδελεχής έλεγχος των µαστών και των γεννητικών οργάνων και να επαναλαµβάνεται σε τακτά διαστήµατα εφόσον η αγωγή είναι µακροχρόνια, ώστε να αποκλειστεί το ενδεχόµενο νεοπλασίας. Ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη υπό αγωγή χρειάζονται τακτική παρακολούθηση, γιατί µπορεί να χρειαστεί αναπροσαρµογή της αντιδιαβητικής αγωγής. Σε υψηλή δοσολογία και µακρόχρονη χρήση παρατηρήθηκε κατακράτηση υγρών κατά τη χορήγηση προγεστερινοειδών. Ασθενείς µε επιληψία, ηµικρανία, άσθµα, καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια και γενικώς µε καταστάσεις που είναι δυνατόν να επιδεινωθούν από την κατακράτηση υγρών πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Σε περίπτωση εµφάνισης κολπικής αιµορραγίας εκ διαφυγής πρέπει να αποκλείεται το ενδεχόµενο οργανικής βλάβης. Σε ασθενείς µε ενδοµητρίωση µπορεί να εµφανιστούν ενδιάµεσες αιµορραγίες όταν λάβουν θεραπεία µε προγεστερινοειδή, οι οποίες όµως σε αυτή την περίπτωση δεν πρέπει να θεραπευτούν µε οιστρογόνα. Απαιτείται προσοχή για το ενδεχόµενο εµφάνισης συµπτωµάτων ή σηµείων θροµβώσεων. Συνεπώς, θα πρέπει κατά την εκτίµηση του όφελους-κινδύνου του σκευάσµατος να ληφθεί υπόψη πιθανός αυξηµένος θροµβοεµβολικός κίνδυνος, ιδιαίτερα όταν προηγήθηκαν θροµβοεµβολικές παθήσεις, βαρειάς µορφής διαβήτης µε αγγειακές εξαλλαγές ή υφίσταται δρεπανοκυτταρική αναιµία. Σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκαν, µετά από χρήση ορµονικών δραστικών ουσιών, όπως αυτές που περιέχει το Primolut Nor®, καλοήθεις, ακόµη σπανιότερα κακοήθεις εξαλλαγές στο ήπαρ, οι οποίες µεµονωµένα οδήγησαν σε επικίνδυνες για τη ζωή αιµορραγίες στην κοιλιακή χώρα. Για αυτό θα πρέπει να ενηµερώνεται ο γιατρός, όταν εµφανίζονται ασυνήθη ενοχλήµατα στην άνω κοιλία, τα οποία δεν υποχωρούν σύντοµα από µόνα τους. Ασθενείς µε κατάθλιψη ή µε ιστορικό κατάθλιψης πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και η αγωγή να διακόπτεται σε περίπτωση επιδείνωσης ή επανεµφάνισης των συµπτωµάτων. Πρέπει να λαµβάνεται υπόψη και αν χρειάζεται να ελέγχεται το ενδεχόµενο επίδρασης της µακρόχρονης µε προγεσταγόνα αγωγής στη λειτουργία της υπόφυσης, των ωοθηκών, των επινεφριδίων, της µήτρας και του ήπατος. Η αγωγή µε προγεσταγόνα µπορεί να καλύψει την επέλευση της εµµηνόπαυσης.

Λόγοι άµεσης διακοπής των δισκίων: Εµφάνιση για πρώτη φορά ηµικρανιών ή συχνότερη εµφάνιση ασυνήθιστα δυνατών πονοκεφάλων, αιφνίδιες παραισθήσεις (π.χ. διαταραχές οράσεως, διαταραχές ακοής), πρώτα σηµεία θροµβοφλεβίτιδας ή θροµβοεµβολικών φαινοµένων (π.χ. ασυνήθιστοι πόνοι στις κνήµες ή οιδήµατα στα πόδια, πόνος στο θώρακα ή βήχας ασαφούς αιτιολογίας), αίσθηµα πόνου ή στενότητας στον θώρακα, προγραµµατισµένες εγχειρήσεις (6 εβδοµάδες προηγουµένως), ακινητοποίηση (π.χ. ύστερα από ατυχήµατα), εµφάνιση ίκτερου, εµφάνιση ηπατίτιδος, κνησµός σε όλο το σώµα, αύξηση επιληπτικών κρίσεων, σηµαντική άνοδος της αρτηριακής πίεσης, κύηση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

∆εν υπάρχουν γνωστές αλληλεπιδράσεις των προγεσταγόνων µε άλλα φάρµακα που να έχουν σαφή κλινική σηµασία. Πιθανόν να επηρεάσουν τα αποτελέσµατα εξετάσεων της ηπατικής βιολογίας, των παραγόντων πήξης VII, VIII, IX και X, της λειτουργίας του θυρεοειδούς και της δοκιµασίας µετυραπόνης. Η ανάγκη σε από το στόµα αντιδιαβητικά δισκία ή ινσουλίνη µπορεί να διαφοροποιηθεί.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Χρήση κατά την κύηση:

Η χρήση του Primolut Nor® αντενδείκνυται κατά την κύηση, διότι η χρήση προγεστερινοειδών κατά το πρώτο τετράµηνο της κύησης έχει σχετιστεί µε αρρενοποίηση των θηλέων και εµφάνιση υποσπαδίας στα άρρενα έµβρυα. Εάν η έγκυος εκτέθηκε στη λήψη του Primolut Nor® κατά την εγκυµοσύνη ή κατέστη έγκυος ενώ ελάµβανε το Primolut Nor®, πρέπει να ενηµερώνεται για τoυς πιθανούς κινδύνους που διατρέχει το κύηµα. Τα προγεστερινοειδή δεν χρησιµοποιούνται πλέον για την αντιµετώπιση της καθ’έξιν, της επαπειλούµενης και της παλίνδροµης έκτρωσης.

Χρήση κατά τη γαλουχία:

Σε καθιερωµένο θηλασµό περνά στο νεογνό έως και 0,1% της µητρικής ηµερήσιας δόσης οξεικής νορεθιστερόνης. Η χρήση του Primolut Nor® δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασµού.

4.7 Eπίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων

∆εν αναµένεται, εκτός των περιπτώσεων ατόµων που µπορεί να εµφανίσουν υπνηλία και τα οποία πρέπει να προειδοποιούνται ανάλογα.

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Ναυτία, γαστρεντερικές διαταραχές, διαταραχές γεύσης, αύξηση ή µείωση του βάρους του σώµατος. Κατακράτηση υγρών, οίδηµα. Μελάγχρωση, χλόασµα δέρµατος, ακµή. Σπάνια αναφυλαξία ή αναφυλακτικές αντιδράσεις. Κνίδωση, απώλεια τριχών, υπερτρίχωση. Μαστοδυνία, γαλακτόρροια, γυναικοµαστία, διαταραχές της γενετήσιας δραστηριότητας, αλλαγές του επιθηλίου του τραχήλου της µήτρας και των τραχηλικών εκκριµάτων, αλλαγές του κολπικού περιβάλλοντος, αύξηση της θερµοκρασίας οφειλόµενη στα προγεστερινοειδή. Κατάθλιψη, καταβολή, υπνηλία ή αϋπνία. Πυρετός, κεφαλαλγία, συµπτώµατα προεµµηνορρυσιακού συνδρόµου, διαταραχές περιόδου. ∆ιαταραχές ηπατικής βιολογίας, σπάνια ίκτερος, αύξηση των λιπιδίων του αίµατος. Αρρενοποίηση θηλέων και υποσπαδία αρρένων εµβρύων. Θροµβοεµβολικά επεισόδια (θρόµβωση, εµβολή, εγκεφαλικά επεισόδια, οίδηµα οπτικής θηλής), κυρίως όταν λαµβάνεται σε συνδυασµό µε οιστρογόνα.

4.9 Υπερδοσολογία

Μελέτες οξείας τοξικότητας που έγιναν µε την οξεική νορεθιστερόνη δεν κατέδειξαν κίνδυνο οξέων ανεπιθύµητων ενεργειών µετά από λανθασµένη λήψη πολλαπλής δόσης από εκείνη που συνιστάται για θεραπευτικούς σκοπούς.

Πιθανόν να χρειαστεί συµπτωµατική αντιµετώπιση, εφόσον παρατηρηθεί επίταση των φαρµακολογικών επιδράσεων της οξεικής νορεθιστερόνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ



5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Τα προγεσταγόνα είναι λιπόφιλες ουσίες που διαχέονται ελεύθερα στα κύτταρα όπου ενώνονται µε τους υποδοχείς της προγεστερόνης. Οι τελευταίοι εκφράζονται στα γεννητικά όργανα της γυναίκας, τον µαζικό αδένα, το Κεντρικό Νευρικό Σύστηµα και την υπόφυση. Ο συνδεδεµένος υποδοχέας αντιδρά µε στοιχεία απάντησης στην προγεστερόνη των γονιδίων-στόχων και ρυθµίζει της έκφρασή τους. Τα προγεστερινοειδή διευκολύνουν τη διαφοροποίηση και αντιτίθενται στη δράση των οιστρογόνων στη διέγερση του πολλαπλασιασµού των κυττάρων. Μετατρέπουν το υπερπλαστικό ενδοµήτριο σε εκκριτικό. Σε στείρες γυναίκες που ακολούθησαν εκ των πρωτέρων επαρκή οιστρογονοθεραπεία, είναι δυνατόν, µε συνολική δόση 30-60 mg οξεικής νορεθιστερόνης διαµοιρασµένης σε διάστηµα 10 ηµερών, να επιτευχθεί πλήρης µετάπλαση του ενδοµητρίου. Αυτή η ποσότητα αρκεί, ώστε να έλθει το ενδοµήτριο σε εκείνη την κατάσταση που βρίσκεται κάτω από φυσιολογικές συνθήκες στο τέλος της φάσης του ωχρού σωµατίου. Η καταµηνοειδής αιµορραγία εκ διακοπής αρχίζει κατά κανόνα 2-4 ηµέρες µετά τη διακοπή του Primolut Nor®. Οπως όλες οι ορµόνες φύλου η οξεική νορεθιστερόνη αναστέλλει την έκκριση των γοναδοτροπινών του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης: το Primolut Nor® µπορεί να καταστείλει την ωορρηξία έστω και µε 5 mg ηµερησίως από την 5η ηµέρα του κύκλου. Τα παράγωγα της νορτεστοστερόνης έχουν ισχυρότερη αναβολική και ανδρογόνο δράση. ∆ιεγείρουν την ανάπτυξη των µαζικών αδένων, καθιστούν πυκνότερη τη βλέννη του τραχήλου της µήτρας, αυξάνουν τη θερµοκρασία του σώµατος. Οπως και η προγεστερόνη, το Primolut Nor® αυξάνει τη βασική θερµοκρασία µε 5 mg/ηµέρα περίπου κατά 0,5°C. Εκτός από µεταπλαστικές, η οξεική νορεθιστερόνη έχει και στυπτικές ιδιότητες. Η τοπική δράση της στο ενδοµήτριο οδηγεί στην υποχώρηση των δυσλειτουργικών αιµορραγιών.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες των προγεστερινοειδών είναι ανάλογες της δραστικής, της µορφής και του τρόπου χορήγησης του προϊόντος. Γενικώς, τα από του στόµατος χορηγούµενα υφίστανται έντονο το φαινόµενο της πρώτης διόδου δια του ήπατος και η βιοδιαθεσιµότητα είναι ανάλογα µικρή. Τα παράγωγα της νορ-τεστοστερόνης υφίστανται µικρότερης έκτασης ηπατικό µεταβολισµό. Μεταβολίζονται σε υδροξυλιωµένους µεταβολίτες, οι οποίοι συνδέονται µε θειϊκές και γλυκουρονικές οµάδες και αποβάλλονται στα ούρα. Στο πλάσµα η προγεστερόνη συνδέεται µε τις πρωτεϊνες και τη σφαιρίνη που συνδέει τα κορτικοστεροειδή, ενώ τα 19-Nor παράγωγα συνδέονται µε τη σφαιρίνη που συνδέει τα φυλετικά στεροειδή. Μετά από χορήγηση από το στόµα σε ευρέα δοσολογικά όρια (0,3 – 25 mg), η οξεική νορεθιστερόνη απορροφάται γρήγορα και πλήρως. Ηδη κατά την απορρόφηση και την πρώτη διάβαση από το ήπαρ, η οξεική νορεθιστερόνη υδρολύεται σε νορεθιστερόνη, τη δραστική ουσία, και οξεικό οξύ. Μέγιστες συγκεντρώσεις της νορεθιστερόνης επιτυγχάνονται δύο ώρες µετά τη χορήγηση. Η συγκέντρωση µειώνεται σε δύο φάσεις µε χρόνους ηµιζωής 1-3 και 10 ωρών αντίστοιχα. Οι τιµές αυτές παραµένουν σταθερές ακόµη και µετά την επαναλαµβανόµενη χορήγηση περισσότερων µηνών. Οι συγκεντρώσεις της νορεθιστερόνης στο πλάσµα διαφέρουν µεταξύ των ατόµων. Αυτό ανάγεται στις διαφορές των ατοµικών τιµών κάθαρσης από το ήπαρ και της συγκέντρωσης της δεσµευτικής πρωτεϊνης SHBG. Περίπου το 35% της νορεθιστερόνης είναι συνδεδεµένο µε την SHBG, το 61% µε τη λευκωµατίνη. Αντίστοιχα, το ποσοστό της ελεύθερης νορεθιστερόνης στο πλάσµα είναι περίπου 3-4%. Μετά τη λήψη Primolut Nor® 5 mg (10 mg) επιτυγχάνονται µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα της τάξης των 18 ng/ml (25 ng/ml). Εδώ και πολλά χρόνια έχει αναφερθεί ο µετασχηµατισµός της νορεθιστερόνης σε αιθυνυλοιστραδιόλη in vivo, αλλά δεν έχει προσδιοριστεί ποσοτικά. Πρόσφατες έρευνες επιβεβαιώνουν ότι η οξεική νορεθιστερόνη µεταβολίζεται µερικά σε αιθυνυλοιστραδιόλη. Κάθε mg από του στόµατος λαµβανόµενης οξεικής νορεθιστερόνης σχηµατίζει αιθυνυλοιστραδιόλη, η οποία αντιστοιχεί στους ανθρώπους σε από του στόµατος δόση περίπου 6 µg. Εφόσον οι οιστρογονικές ιδιότητες της νορεθιστερόνης ήταν από πάντα γνωστές από την κλινική πρακτική, η πρόσφατη διαπίστωση των µεταβολικών της χαρακτηριστικών δεν αλλάζει τα υπάρχοντα δεδοµένα ενδείξεων και δοσολογίας. Λόγω των µεταβολικών διεργασιών κατά την πρώτη διάβαση στο ήπαρ, η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της νορεθιστερόνης είναι 60%. Ωστόσο, η τιµή αυτή µπορεί να παρουσιάσει σηµαντικές διακυµάνσεις. Τα φάρµακα που υποκινούν τα ηπατικά ένζυµα οδηγούν σε µείωση της βιοδιαθεσιµότητας. Η νορεθιστερόνη διέρχεται τον αιµατοεγκεφαλικό και τον πλακουντιακό φραγµό. Η νορεθιστερόνη δεν απεκκρίνεται σε αµετάβλητη µορφή. Μετά το βιοµετασχηµατισµό, οι κυριότεροι µεταβολίτες που εµφανίζονται είναι υδροξυλιωµένοι και αναχθέντες στον Α δακτύλιο µεταβολίτες, καθώς και τα αντίστοιχα προϊόντα σύζευξης (γλυκουρονίδια και θειικά άλατα). Ενα µικρότερο ποσοστό πολύ υδατοδιαλυτών µεταβολιτών αποµακρύνεται πολύ αργά από το πλάσµα (χρόνος ηµιζωής 42-67 ώρες). Το ποσοστό αυτό αθροίζεται στο τριπλάσιο µε την καθηµερική λήψη νορεθιστερόνης. Η απέκκριση των µεταβολιτών της νορεθιστερόνης επιτυγχάνεται µε τα ούρα και τα κόπρανα σε αναλογία 6:4. Το υπερισχύον τµήµα της δόσης απεκκρίνεται µε χρόνο ηµιζωής περίπου µίας ηµέρας. Σε σύγκριση µε ένα υδατικό µικροκρυσταλλικό εναιώρηµα 10 mg οξεικής νορεθιστερόνης, η σχετική βιοδιαθεσιµότητα του Primolut Nor® 5 mg (10 mg) ανέρχεται σε 160% (123%). Αυτό δείχνει ότι η απορρόφηση της οξεικής νορεθιστερόνης από το Primolut Nor® είναι πλήρης.

5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια

Εφόσον η οξεική νορεθιστερόνη υδρολύεται in vivo σε νορεθιστερόνη και οξεικό οξύ, µπορούν να χρησιµοποιηθούν για την αξιολόγηση της τοξικολογίας της οξεικής νορεθιστερόνης στοιχεία από µελέτες σε πειραµατόζωα, οι οποίες έχουν διεξαχθεί µε τη νορεθιστερόνη ή µε έναν άλλο υδατοδιαλυτό εστέρα όπως η οινανθική νορεθιστερόνη. Σε µελέτες συστηµατικής ανεκτικότητας µε επαναλαµβανόµενη χορήγηση οξεικής νορεθιστερόνης, οινανθικής νορεθιστερόνης ή νορεθιστερόνης, δεν υπήρξαν ευρήµατα που να καταδεικνύουν κάποιον ιδιαίτερο κίνδυνο χρήσης στον άνθρωπο. Μακροχρόνιες µελέτες τοξικότητας µε επαναλαµβανόµενη δόση για την εκτίµηση ογκογόνου δραστηριότητας δεν κατέδειξαν ογκογόνο δυναµικό σε χρήση θεραπευτικών δόσεων σε ανθρώπους. Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι τα γεννητικά στεροειδή προάγουν την ανάπτυξη ορισµένων ορµονοεξαρτώµενων ιστών και όγκων. Μελέτες in vitro για γενοτοξικές επιδράσεις δεν απέδωσαν στοιχεία για µεταλλαξιογόνο δυνατότητα της οξεικής νορεθιστερόνης, της οινανθικής νορεθιστερόνης ή της νορεθιστερόνης. Τοξικολογικές µελέτες αναπαραγωγής τόσο µε την οξεική νορεθιστερόνη όσο και µε την οινανθική νορεθιστερόνη οδήγησαν κατά τη χορήγηση υψηλών δόσεων στο διάστηµα της ανάπτυξης των εξωτερικών οργάνων σε σηµεία αρρενοποίησης θηλυκών εµβρύων. Εφόσον επιδηµιολογικές µελέτες δείχνουν ότι η επίδραση αυτή έχει εφαρµογή και στον άνθρωπο, όταν χορηγούνται υψηλές δοσολογίες, πρέπει να θεωρηθεί πιθανό ότι και η λήψη Primolut Nor® κατά την ορµονοευαίσθητη φάση της διαφοροποίησης των γεννητικών οργάνων (περίπου µετά την 45η ηµέρα της εγκυµοσύνης) µπορεί να προκαλέσει αρρενοποιητικά φαινόµενα σε θηλυκά έµβρυα. Ωστόσο, τα στοιχεία από τα πειράµατα σε ζώα δεν έδειξαν τερατογόνο δράση υπό την έννοια της πρόκλησης διαµαρτιών. ∆εν έχουν διεξαχθεί µελέτες για την πιθανότητα πρόκλησης υπερευαισθησίας για τη δραστική ουσία.